Si dice spesso che l’esercizio fisico “fa bene”. In questo breve articolo vediamo quali sono le basi molecolari che giustificano tale affermazione. In particolare, analizzeremo i benefici che un’attività fisica di tipo aerobico comporta a livello del tessuto muscolare in un soggetto sano. 

I mitocondri sono organelli unici che consentono la produzione di ATP, la moneta energetica del nostro organismo. In particolare, mediante l’ossidazione di substrati (carboidrati e acidi grassi), generano un gradiente elettrochimico a livello della membrana interna, utilizzato proprio per produrre ATP. Durante queste reazioni vengono però generate anche specie reattive dell’ossigeno (ROS), utili se prodotte in quantità moderate, in quanto agiscono da molecole segnale, ma dannose se prodotte in quanittà eccessive.

A livello muscolare, i mitocondri presentano morfologie differenti a seconda di dove si trovano e della funzione che svolgono (vedi fig.1). Sotto il sarcolemma si parla di “subsarcolemmal mitochondria” (SS), i quali possiedono una struttura semplice. Al contrario, i mitocondri intermiofibrillari (IMF) formano un reticolo diffuso. I primi rappresentano circa il 10-20% dell’intera popolazione mitocondriale e producono ATP per il trasporto e per le funzioni di trascrizione. I secondi supportano dal punto di vista energetico le interazioni actina-miosina. 

In generale, sono i mitcondri SS a rispondere maggiormente a stimoli quali l’esercizio fisico^1.

L’aumento di contenuto mitocondriale muscolare come risposta di adattamento all’esercizio fisico è stata dimostrata per la prima volta nel 1967². Ulteriori studi a supporto di questa tesi hanno portato oggi a concludere che la miglior correlazione tra performance di endurance fisica e qualsivoglia parametro fisiologico è proprio con il contenuto mitocondriale muscolare.

Viceversa, non è dimostrato che l’esercizio fisico di forza dia gli stessi benefici. Anzi, ciò che avviene è un marcato incremento del contenuto miofibrillare e sviluppo ipertrofico, con una conseguente “diluizione” dell’apparato mitocondriale^3,4.

Andiamo ora a vedere più nel dettaglio quali sono i target dell’esercizio fisico di tipo aerobico.

Proteine di signaling importanti per la biogenesi

PGC-1a

PGC-1a è considerato uno dei regolatori più importanti della biogenesi mitocondriale. In risposta all’esercizio fisico, una cascata di eventi porta alla traslocazione nucleare di PGC-1a, che può così generare gli adattamenti che portano a una biogenesi mitocondriale⁵. Esiste una forte correlazione tra PGC-1a e il contenuto mitocondriale muscolare^6,7.

p53

p53 è ben noto per essere un gene oncosoppressore, ma svolge un ruolo importante anche nella regolazione mitocondriale. Esso controlla il DNA mitocondriale in due modi, upregolando la trascrizione di DNA mitocondriale e interagendo con fattori di trascrizione che gli consentono di legarsi al DNA mitocondriale stesso^8-10. Questo consente sia una regolazione della trascrizione del genoma mitocodnriale, sia il mantenimento di una sua integrità. 

Si è visto sperimentalmente che topi privi di p53 hanno non solo una riduzione del contenuto mitocodnriale, ma anche una ridotta performance di endurance e un maggior livello di lattato durante esercizio.

Sirt1

Sirt1 è una deacetilasi che partecipa alla regolazione mitocondriale, sia mediante biogenesi che mitofagia. È una sorta di termometro, sensibile sia allo stato energetico che redox cellulare. Sirt1 è coinvolta sia nella sintesi di nuovi organelli che nell’eliminazione di quelli danneggiati. 

Studi sperimentali hanno mostrato come topi privi di Sirt1 hanno un minor contenuto mitocondriale muscolare e un’aumentata produzione di ROS¹¹. 

Metabolismo della cardiolipina

La cardiolipina è un fosfolipide unico, localizzato prevalentemente nella membrana mitocondriale interna. La sua assenza provoca la sindrome di Barth, una patologia caratterizzata da una cardiomiopatia e da debolezza muscolare. L’esercizio fisico può rallentare questo declino¹².

Nei soggetti sani, l’esercizio fisico permette di incrementare l’espressione di alcuni geni che concorrono a un’aumentata produzione di cardiolipina, fondamentale per l’efficienza mitocondriale.

Import proteico

Come detto prima, i mitocondri contengono circa 1200 proteine. Di queste, solo 13 sono sintetizzate a livello di DNA mitocondriale 1. Le altre sono sintetizzate a livello nucleare con una sequenza che codifica per il loro trasporto nei mitocondri, dove entrano grazie a un complesso proteico (PIM). L’esercizio fisico cronico si è dimostrato capace di aumentare l’espressione di diverse proteine che compongono il PIM¹³. Viceversa, in modelli sperimentali in cui si ha un deutlizzo muscolare (mediante denervazione), l’espressione di componenti del PIM è ridotta e correla con una riduzione del contenuto mitocondriale muscolare¹⁴. 

Fissione – fusione

I mitocondri sono strutture reticolari complesse, molto dinamiche. La natura dinamica è mediata da eventi di fissione e fusione¹⁵. La fusione consente l’espansione del network mitocondriale, mentre la fissione è un meccanismo critico per l’eliminazione di organelli disfunzionali. Con il progredire dell’età o in stadi patologici cronici si assiste a un incremento degli eventi di fissione rispetto a quelli di fusione¹⁶. 

L’esercizio cronico può ribaltare questa tendenza, favorendo la formazione di un reticolo di organelli molto più efficiente.

Mitofagia

La mitofagia è una forma selettiva di autofagia, con la quale porzioni disfunzionali del reticolo sono eliminate mediante eventi di fissione. Nel caso di disfunzione mitocondriale, la proteina PINK1, invece che essere riassorbita, è lasciata espressa a livello della membrana mitocondriale. A causa di ciò si genera un complesso che porta all’eliminazione dell’organello per via lisosomiale.

L’esercizio fisico svolge un ruolo essenziale, perché anche una sola seduta provoca l’incremento di questa attività mitofagica^17-19. Accanto a questi segnali di rimozione, ne stimola altri che invece stimolano la biogenesi mitocondriale. Di fatto da il là a questo turnover, garantendo così che la popolazione mitocondriale all’interno del tessuto muscolare sia sempre in salute. 

L’esercizio fisico cronico garantisce così non solo un miglioramento quantitativo del contenuto mitocondriale, ma anche della sua qualità^20,21. 

Effetto dell’invecchiamento sui mitocondri

Con il progredire dell’età si assiste a una progressiva sarcopenia, che comporta non solo una perdita in termini quantitativi, ma anche qualitativi. 

I mitocondri muscolari mostrano segni di disfunzione con l’invecchiamento, tra cui un incremento della produzuine di ROS e una perdita del potenziale di membrana, fattori che provocano un incremento dell’azione mitofagica²². Se apparentemente questo aspetto sembra positivo, visto quanto detto nel paragrafo precedente, in realtà non è sufficiente a mantenere una funzione mitocondriale soddisfacente, anche perché il meccanismo utimo di eliminazione (ovvero l’attività lisosomiale) perde in efficacia, provocando quindi un accumulo di prodotti di scarto^23,24.

Viene in soccorso ancora una volta l’esercizio fisico. Se mantenuto con regolairtà, riesce a ridurre questo declino funzionale, migliorando sia l’attività di degradazione, ma soprattutto stimolando la biogenesi, tanto che si può arrivare a ottenere un contenuto mitocondriale pari a quello di un soggetto giovane^22,23. Questo è ottenuto soprattutto grazie a un incrementeo dell’attività di PGC-1a (vedi sopra).

Conclusioni

Per concludere, abbiamo visto che: 

1. L’esercizio fisico è in grado di stimolare il turnover degli organelli, migliorandone in ultimo la qualità
2. Anche laddove vi siano delle anomalie o disfuzioni genetiche delle vie metaboliche interessate, l’esercizio fisico è in grado comunque di apportare benefici, sfruttando vie alternative
3. L’esercizio fisico è in grado di migliorare un’eventuale disfunzione mitocondriale mediante vie compensatorie multiple

L’esercizio fisico è quindi una strategia terapeutica a tutti gli effetti, che come una medicina, con la corretta prescrizione (frequenza, durata, intensità, modalità) consente un miglioramento del contenuto mitocondriale muscolare e, in ultimo, un miglioramento della qualità di vita stessa.

Referenze

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